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El material genético y la herencia

Dra. Mariela Arias-Hidalgo
Directora Posgrado en Ciencias Biomédicas
Departamento de Fisiología, Escuela de Medicina
Universidad de Costa Rica
Invitada de ACANAMED

El ser humano sabía que existía alguna forma de heredar características en los seres vivos. Un ejemplo de ello es la domesticación de plantas y animales mediante reproducción controlada, que se ha practicado desde hace miles de años. Sin embargo, este conocimiento era empírico y pasó mucho tiempo hasta conocer todo lo que hoy en día sabemos sobre el material genético y la herencia.

Breve repaso histórico

El concepto de herencia nos habla de que existen rasgos que se pueden pasar de generación en generación. Entre 1856 y 1863 Gregor Mendel realizó experimentos cruzando chícharos con diferentes características de color y textura; sus resultados son la piedra angular de lo que ahora conocemos como “Las Leyes de Mendel” y que explican la herencia genética.

En 1869 el científico Friedrich Miescher aisló por primera vez el material genético a partir de huevos de salmón. En 1902, el médico Archibald Garrod utilizó las leyes de herencia de Mendel y describió a la alcaptenuria, la primera enfermedad hereditaria en la historia. Posteriormente, en 1920 el botánico Hans Winkler acuñó la palabra “genoma” para describir el conjunto completo de material genético en cada célula. Ya para 1928 Fedrerick Griffith hace experimentos en donde se mezclaban dos cepas de bacterias y encuentra un “factor transformante” ya que la virulencia de una cepa “transformó” a una no virulenta. Para 1929 se determinó que los ácidos nucleicos estaban compuestos por bases nitrogenadas y fosfatos. En 1944 Avery- MacLeod y McCarty identifican que el “factor transformante” tiene los componentes de los ácidos nucleicos.

Todo el conocimiento previamente generado sirvió de base para que en los años 50s Watson, Crick, Wilkins y Franklin revelaran la estructura del ácido desoxirribonucleico (ADN), descubrimiento que les valió el premio nobel a los 3 primeros en 1962. A partir de los 70s se desarrollaron las primeras técnicas moleculares de secuenciación. Con el avance de la biología molecular, en 1983 se logró el primer mapeo de una enfermedad genética, la enfermedad de Huntington, causada por una alteración en el cromosoma 4.

En 1985 Kary Mullis inventa la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y, con ello, inicia el desarrollo de las técnicas de secuenciación que llevó al nacimiento del proyecto de secuenciación del genoma humano en 1990. Esta tarea fue larga ya que hasta el 2003 se publicó el primer genoma (incompleto) y en marzo 2022 se publica en forma completa. Actualmente, con los nuevos equipos de secuenciación, el análisis del material genético es cada vez más fácil, rápido y barato lo que ha permitido la democratización del diagnóstico molecular.

ADN y enfermedad

El ADN se compone de un esqueleto de azúcar y fosfato con cuatro bases nitrogenadas distintas que funcionan como un alfabeto. El orden en que se encuentran esas “letras químicas” es crucial pues un solo cambio, por ejemplo, cambiar de GAT a GAG, puede generar instrucciones alteradas y con ello modificar el significado de la información genética contenida en un gen. Estos cambios se conocen como mutaciones y cada una genera lo que conocemos como alelos (formas alternativas de un gen o región codificante). Si hay más de dos alelos en un gen se habla de que es polimórfico.

Tan solo de un 1-2% del ADN es codificante, es decir, que produce moléculas con función biológica, tales como las proteínas. Las zonas no codificantes, a pesar de no tener productos directos, pueden regular lo que pasa con las zonas codificantes. Por lo tanto, dependiendo de dónde se produzca una mutación y el tipo de mutación (silentes o patogénicas) se pueden producir cambios que afecten el fenotipo (manifestación visible del genotipo o conjunto de genes) y estos cambios en algunas ocasiones pueden tener efectos sobre nuestra salud.

Los alelos de cada gen se pueden segregar de forma independiente durante la generación de los gametos según las leyes de Mendel (herencia Mendeliana). Si esto ocurre podemos clasificar las características o enfermedades en 3 grupos: dominantes, recesivas o ligadas al sexo. En las enfermedades dominantes, con solo un alelo alterado para presentar la enfermedad. En el caso de las enfermedades recesivas ambas copias deben estar alteradas, lo cual implica que heredamos un alelo mutado de cada padre y ellos, si fueran sanos, los llamaríamos “portadores”, es decir que ellos tienen una copia “sana” y una “enferma”, pero la “sana” compensa por la “enferma”.

La herencia ligada al sexo quiere decir que la alteración está en los cromosomas sexuales, por lo tanto, son mutaciones que encontramos en el cromosoma X o en el Y. En el caso de la herencia ligada al sexo también podemos hablar de herencia dominante o recesiva. En el caso de la herencia recesiva ligada al X, como los hombres solo tienen una copia (XY), no existe la compensación que si hay en las mujeres por contar con dos copias (XX), por lo que en los hombres se presentará la enfermedad, aunque sea de herencia recesiva.

El uso de las leyes de la herencia y el análisis de los árboles genealógicos se utiliza aún el día de hoy para investigar si una enfermedad pudiera o no ser genética y determinar su tipo de herencia. Es importante recordar que no todas las características o enfermedades siguen los tipos de herencia mendeliana. En algunos casos podemos tener otros fenómenos como la codominancia (dos genes con igual efecto sobre el fenotipo), la dominancia incompleta (fenotipo intermedio) o la herencia poligénica (muchos genes involucrados en la expresión de una característica).

En general, con cada avance científico y tecnológico hemos descubierto que hay muchas más capas de regulación de lo que creíamos, lo cual ha agregado complejidad al entendimiento del control de la expresión genética. Ahora sabemos que el ARN puede tener muchas funciones, o que existen marcas epigenéticas y que todo esto puede alterar la forma en que se expresa un gen, lo cual repercute en cómo se pueden producir las enfermedades genéticas.

A pesar de esto, hoy en día los estudios basados en genética clásica, como la que se describe en este artículo, siguen siendo importantes para entender los mecanismos de herencia, en particular cuando nos enfrentamos a una enfermedad nueva o poco conocida. Por lo que muchos de estos conceptos no pierden vigencia a pesar de que fueron formulados hace más de 100 años.